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Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi: una rassegna

di

P. Marradi, D. Degani, L. Carcereri, R. Balter, L. Battisti, A. Penzo, C. Borgna Pignatti 
Clinica Pediatrica, Università di Verona

 


Summary (in inglese)
Generalità 
Diagnosi e clinica 
Terapia 
Deficit di G6PD e alimentazione 
Crisi emolitica durante le infezioni 

Consigli terapeutici pratici 

Farmaci e sostanze da evitare 
Farmaci e sostanze che a dosi terapeutiche non causano crisi emolitiche

 


 

The Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase (G6PD) Deficiency: 
A Review 
M&B 8, 533-542, 1993)

Key words 
G6PD deficiency, Favism, Neonatal hyperbilirubinemia (and G6PD deficiency), Heinz bodies, Brewer's test, 2dG6PD test, FANS (and G6PD deficiency)

Summary 
Review article mainly focusing on the clinical aspects of G6PD deficiency. This enzymatic defect is transmitted as a X-linked disease and is responsible for o variety of conditions such as neonatal icterus acute hemolysis during infections favism and drug related hemolytic anemias.

The presence of Heinz bodies and reticulocytosis suggest the diagnosis but this should be confirmed by an enzymatic assay Brewer's test (methemoglobin reduction test) or spectrophotometric enzyme determination in red blood cells may be both inadequate during the acute hemolytlc phase (the reticulocytosis may mask the defect) and in the emizygote female. In dubious acute cases or for emizygote detection purposes the 2dG6P (2de-oxy-6-phosphate utilization test) or the cytochemical Sansone test are indicated.

Some practical indications are given concerning the drugs which should be avoided: phenazopiridine, amidopirine, antipirine, phenacetine, phenylbutazone, among FANS; furazolidone, nalidixic acid, nitrofurantoine, sulphonamides, among antibiotics and chemiotherapeutics (even if there is not consensus on the true "toxicity" of co-trimoxazole in G6PD deficient patients).

Generalità

Il globulo rosso normale è in grado di difendersi adeguatamente dall'azione degli agenti ossidanti. In seguito all'esposizione a un farmaco o tossina lesivi, la quantità di glucosio metabolizzata normalmente dalla via degli esoso-monofosfati può aumentare di parecchie volte. Con questo processo metabolico viene rigenerato il glutatione ridotto che ha la funzione di proteggere i gruppi sulfidrilici dell'emoglobina e la membrana cellulare dall'ossidazione.

I soggetti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) non sono in grado di mantenere un livello adeguato di glutatione ridotto nelle loro emazie. Di conseguenza i gruppi sulfidrilici dell'emoglobina si ossidano, e l'emoglobina tende a precipitare all'interno della cellula formando i corpi di Heinz.

Esistono più di 400 varianti di G6PD, distinte da caratteristiche biochimiche e funzionali. Solitamente si suddividono queste varianti in 5 gruppi:

 

  1. associata ad anemia emolitica non sferocitica (forma più severa);
  2. deficit enzimatico severo (forma mediterranea);
  3. deficit moderato;
  4. non deficit enzimatico (forma asintomatica);
  5. aumento della funzione enzimatica (forma asintomatica).

Il gene del G6PD è stato isolato e mappato; è localizzato nel cromosoma X (X q28); l'ereditarietà del deficit è di tipo legato al sesso con femmine eterozigoti portatrici generalmente sane e maschi affetti dal deficit.

Nella Tabella I sono schematizzate le tre possibilità di trasmissione ereditaria della malattia.

Nel mondo circa 200 milioni di persone sono affette da deficit di G6PD che allo stato eterozigote fornirebbe alle femmine una resistenza superiore alla malaria.

In alcune popolazioni la frequenza è particolarmente elevata: Curdi 62%, Negri Americani 11%, Sauditi 13%, alcuni villaggi della Sardegna 30%; i deficit è ubiquitario nell'Italia continentale, l'incidenza media è dello 0,4%.

Tabella I [Vedi anche le Risposte Utili per uno schema più aggiornato]

Diagnosi e clinica

La diagnosi del deficit di G6PD è sospettata mediante il test di screening neonatale ed è confermata dal dosaggio del G6PD nelle emazie.

Da un punto di vista clinico nel deficit grave di tipo mediterraneo, che è la forma più frequente in Italia, possono presentarsi:

  1. ittero neonatale;
  2. crisi emolitica da infezione;
  3. crisi emolitica da assunzione di fave;
  4. crisi emolitica da assunzione di determinati farmaci e sostanze.

Il paziente con deficit grave di tipo mediterraneo non presenta anemia; al contrario, in alcune varianti associate ad anemia emolitica cronica splenomegalica non sferocitica il deficit di G6PD è così grave da essere associato a una riduzione della vita eritrocitaria anche senza cause scatenanti. La crisi emolitica, dopo esposizione al fattore scatenante, è caratterizzata da rapida anemizzazione con pallore, astenia, tachicardia, ittero, urine ipercromiche, splenomegalia, febbre, dolori lombari e, nel bambino più piccolo, pianto e irrequietezza.

L'insorgenza di una crisi emolitica obbliga a un'ospedalizzazione per una valutazione completa della gravità dell'emolisi (clinica e laboratorio). La diagnosi differenziale in epoca neonatale si pone con le altre forme di ittero a bilirubina diretta e in particolare con la MEN da ABO o da Rh, con il deficit di piruvato chinasi e con la sferocitosi. La crisi emolitica nella forma mediterranea di deficit di G6PD deve essere differenziata da quella dell'anemia emolitica autoimmune e da quella della sferocitosi.

Nel deficit di G6PD, in crisi emolitica, è presente un'anemia normocromica-normocitica, una reticolocitosi, un'iperbilirubinemia indiretta; lo striscio periferico è di regola indifferente, ma alcune emazie presentano rottura della membrana e altre possono essere sbiadite o bicolori. Il test di Coombs è negativo, positiva è la ricerca dei corpi di Heinz. Il dosaggio dell'enzima è generalmente ridotto. Si rammenta che l'importante aumento del numero dei reticolociti ad elevato patrimonio enzimatico rispetto ai globuli rossi (GR) può portare a un dosaggio ai limiti della normalità del G6PD. Di fatto, peraltro in soggetti omo ed emizigoti, anche in presenza di un elevato numero di reticolociti, il dosaggio enzimatico permette di fatto la diagnosi. Solo nelle femmine eterozigoti con basso numero di eritrociti G6PD carenti la determinazione spettrofotometrica dà valori sovrapponibili alla norma. In questo caso sarà utile il test citochimico di Sansone o il dosaggio della 2-deossi-glucosio-6-fosfato.

 

Terapia

La terapia richiede una buona idratazione e, si necessario, un'emotrasfusione (preferibili GR concentrati e filtrati). þ in fase di valutazione l'utilità della desferioxamina (DF) per limitare il grado dell'emolisi (la DF ridurrebbe la distruzione cellulare diminuendo la formazione Fe-dipendente di radicali OH da O e da H 2 nella membrana cellulare).

 

Deficit di G6PD e alimentazione

Le fave causano crisi emolitica e devono essere eliminate dall'alimentazione. La responsabilità della crisi pare legata al contenuto nelle fave di divicina e di isouramile. La fisiopatologia della crisi è complessa e non ancora completamente chiarita; comunque, i bersagli principali della divicina sono i tioli di membrana; sono alterate l'omeostasi del calcio e le proteine di membrana; la rimozione dei GR è prevalentemente extravascolare, e questo processo procede attraverso la primaria modificazione della banda 3, il legame di IgG autologhe con specificità anti-banda 3 e l'attivazione della via alternativa del complemento. La gravità della crisi non è proporzionale alla quantità delle fave ingerite e risente di fattori individuali non ancora chiari oltre che al modo di preparazione dell'alimento. Si ricorda l'opportunità di leggere la composizione di prodotti pre-confezionati a base di verdure miste.

Esiste una segnalazione di crisi emolitica dopo ingestione di pesche acerbe; il frutto maturo è consentito senza alcun pericolo. Non esiste al cuna proibizione per altri legumi (piselli, fagioli, fagiolini, tegoline) nÆ per gli agrumi. Si ricorda una segnalazione di crisi dopo ingestione di grandi quantità e in breve tempo di bevande dissetanti addizionate con vitamina C (3-4 giorni).

 

Crisi emolitica durante le infezioni

La crisi emolitica nei soggetti affetti da deficit di G6PD può insorgere entro pochi giorni dall'inizio di un processo infettivo febbrile. þ stata segnalata soprattutto nelle broncopolmoniti, salmonellosi, febbre tifoide, sepsi, epatite virale, ma può presentarsi raramente anche per processi infettivi meno gravi.

Farmaci da proscrivere in maniera assoluta

I farmaci e le sostanze elencati nella Tabella II sono da evitare in quanto sono responsabili di crisi senza associazione di altri fattori; sono riportati i principi attivi e la classe di appartenenza.

Le specialità sono aggiornate al gennaio 1992.

Farmaci e sostanze che a dosi terapeutiche non causano crisi emolitiche

Nella Tabella III sono riportati farmaci e sostanze che generalmente a dosi terapeutiche non provocano crisi emolitiche, ma che appartengono a una di queste categorie:

  1. Sostanze segnalate come responsabili di crisi emolitica ma in associazione ad altri fattori (generalmente processi infettivi e stato febbrile). Si ritiene che la responsabilità della crisi sia del processo infettivo; non esiste una documentazione scientificamente valida che dimostri la responsabilità dei farmaci incriminati.
  2. Sostanze responsabili di crisi emolitica dopo assunzione di alte dosi per ingestione accidentale o avvelenamento o per terapie particolarmente "importanti" per affezioni rare o gravi.

Consigli terapeutici pratici

A. Antibiotici e chemioterapici

In caso di necessità possono esse re assunti senza pericolo di crisi: l'ampicillina, l'amoxicillina, l'amoxicillina + ac. clavulanico, le cefalosporine, i macrolidi, le ureidopenicilline, gli ami noglicosidi, gli aminopeptidi.

L'associazione sulfametoxazolo-trimetoprim, che trova indicazione in pediatria soprattutto nell'otite e nelle infezioni delle vie urinarie, è in genere sconsigliata. Su questo punto non c'è peraltro accordo. Ad esempio, nell'esperienza della Clinica Pediatrica di Sassari il cotrimoxazolo viene usato senza limitazione nei soggetti fabici, senza che si siano mai verificate crisi emolitiche. Non è da escludere che i casi di emolisi in G6PD carenti in corso di trattamento con cotrimoxazolo osservati da Chan e Fordzean fossero da attribuire piuttosto all'infezione che al farmaco.

Numerosi sulfamidici (vedi Tab. II Tab. III ) sono stati segnalati come responsabili di crisi emolitiche.

Riteniamo che nel bagaglio terapeutico attuale esistano antibiotici in grado di sostituirli senza problemi. La profilassi continua delle infezioni delle vie arie non può essere eseguita con i tre farmaci più indicati (sulfametoxazolo-trimetoprim, ac. nalidixico, nitrofurantoina) Esiste una segnalazione di crisi emolitica dopo ciprofloxacina (non in deficit di G6PD). Data l'assenza di prove sicure di emolisi causata dai chinolonici (norfloxacina, ofloxacina) sembra probabile che possano essere utilizzati a dosaggio normale (ma non in pediatria, considerata la loro tossicità a livello osteo-cartilagineo).

B. Antipiretici, antinevralgici, antinfiammatori

Acido acetilsalicilico: alte dosi di aspirina (8-100 mg/kg) causano una riduzione della vita dei GR in alcuni pazienti affetti da deficit di G6PD, numerosi studi dimostrano che l'aspirina a dosi normali antipiretiche non è responsabile della crisi emolitica eventuale; questa sarebbe causata dall'infezione.

Emolisi, tuttavia, è stata dimostrata dopo ingestione di aspirina in soggetti con G6PD A--, nelle varianti Asiatiche e Milwokee.

Come noto, l'acido acetisalicilico è da evitare sotto i 7 anni di età (sindrome di Reye); nel deficit di G6PD può essere somministrato, se indicato, nelle età successive a dosi antipiretiche (20-40 mg/kg/die).

Paracetamolo: non ha effetto emolitico in numerose varianti di deficit di G6PD (G6PD A--, Canton, Mahydol). Il problema è analogo a quello dell'aspirina: sono segnalati casi di emolisi in corso di infezione; un ampio studio italiano dimostra l'assenza di effetto emolitico in bambini affetti da deficit di tipo mediterraneo.

In caso di necessità, a qualsiasi età, può essere somministrato senza alcun pericolo il paracetamolo a dosi antipiretiche (20-40 mg/kg/die).

Altri infiammatori non steroidei: si ricorda come gli altri antinfiammatori non steroidei abbiano limitate indicazioni in pediatria e in genere specialistiche (mentre purtroppo sono largamente, inutilmente e talora pericolosamente prescritti).

La fenazopiridina è da evitare in maniera assoluta.

L'aminopirina, l'antipirina, la fenacetina e il fenilbutazone sono riportati fra i farmaci della Tabella III . Considerata la premessa, e non esistendo dati di valutazione rigorosa di questi farmaci in pazienti affetti da deficit di G6PD, è conveniente non utilizzarli.

La prescrizione di FANS in patologie gravi deve essere valutata dallo specialista (pediatra reumatologo ecc.).

C. Antimalarici

La pamachina (era nella lista da evitare) non è più utilizzata per la sua tossicità; la primachina è da evitare; la clorguanidina, la clorochina e la pirimetamina possono essere utilizzate ( Tab. III ) ma, considerando il variare della sensibilità del Plasmodium ai farmaci, è consigliabile consultare uno specialista sia per la profilassi che per la terapia.

Farmaci e sostanze da evitare

Principio attivo, Classe e Specialità

1. Doxorubicina (Antitumorale) ADRIBLASTINA - fl 10 mg
2. Furazolidone (Chemioterapico) FURAZONE - cp 100 mg
GINECOFURAN - cand. Vag. (in ass. con nituroxima)
TRICOFUR - polv. Vag. (in ass. con nifuroxima)
TRICOFUR - ov. Vag. (in ass. con nifuroxima)
3. Acido nalidixico (Chemioterapico) BETAXINA - cp 500 mg
NALIDIXIM - cp 500 mg
NALIGRAM - scir. 10%; cp 500 mg
NALISSINA - Cp 500 mg
NEG GRAM - cp 500-1000 mg
URALGIN - scir 5%
URALGIN - cp 500 mg
URIFLOR - cp 500 mg
UROGRAM - cp 500-1000 mg
UROPAN - cp 500 mg
4. Nitrofurantoina (Chemioterapico) CISTOFURAN - cp 50 mg
FURADANTIN - scir. 0,5%
FUREDAN - cp 50 mg
FURIL - cp 50 mg
NITROFUR - scir. 0,5%; cp 50 mg
UROLISA - cp 50 mg
MACRODANTIN - cp 50- 100 mg
NEOFURADANTIN - cp 50-100 mg
5. Sulfacetamide (Chemioterapico) MINIMS SULFACET - sol. Oft. 10%
PRONTAMID - coll. 30%
SULFACETAMIDE SOD - pomata; soluz 10%
BRUMETON - coll. (in ass. con betamelasone)
VISUBLEFARITE - sosp. Oft. (in ass. con betametasone e tetrizolina)
AUREOMIX - gtt (in ass. con clortetraciclina)
CHEMYTERRAL - gtt oft. (in ass. con oxitetraciclina e cloramfenicolo)
COSMICICLINA - pom. Oft. (in ass. con oxitetraciclina e cloramfenicolo)
ANTISETTICO ASTRINGENTE SEDATIVO - coll. (in ass. con ammonio cloruro, zinco soltofenato, nafazolina lidocaina)
6. Sulfametoxazolo (Chemioterapico) GANTANOL - cp 500 mg (non in commercio in Italia)
ABACIN - supp. cp scir. (in ass. con trimetoprim)
BACTERIAL - cp sosp. (in ass. con trimtloprim)
BACTRIM - cp scir. fl (in ass. con trimetoprim)
CHEMITRIM - cp sosp. fl (in ass. con trimetoprim)
EUSAPRIM - cp sosp. (in ass. con trimetoprim)
GANTRIM - cp scir. (in ass. con trimetcprim)
ISOTRIM - cp (in ass. con trimetoprim)
MEDIXIN - cp scir. (in ass. con trimeioprim)
STREPTOPLUS - cp scir. (in ass. con trimetoprim)
SUPRIN VALEAS - cp scir. (in ass. con trimetoprim)
TRIM - cp sosp. (in ass. con trimetoprim)
PULMOTRIM - cp (in ass. con TMP e oxolamina)
7. Sulfanilamide (Chemioterapico) EXOSEPTOPLIX polvere uso esterno 10 Gamma (non in commercio in Italia)
SOLFANILAMIDE 1 g.
OTOCAINA - gtt. otologiche (in ass. con cloro-butenolo, guajacolo acido borico, carbamide)
8. Sulfapiridina (Chemioterapico) Pazienti non responsivi al dapsone nelle dermatiti erpetiformi.
La sulfapiridina è un componente della sulfasalazina:
SALAZOPYRIN EN - cp
SALISULF - cp (non in commercio in Italia)
DAGENAN - cp (non in commercio in Italia)
9. Primachina (Antimalarico) PRIMAQUINE - cp 15 mg (non in commercio in Italia)
PRIMACHINA - cp 75 mg
PLASMACHINA
10. Blu di metilene (Terapia metaemoglobinemia; Evidenziatore fistole) In pazienti con metaemoglobinemia.
Agente diagnostico per evidenziare fistole.
METHYLENE BLEU - fl 10 ml (non in commercio in Italia)
PANATONE - fl 5 ml (non in commercio in Italia)
DESMOID JILLEU (non in commercio in Italia)
DESMOID PILLEN (non in commercio in Italia)
UROLENE BLEU (non in commercio in Italia)
VITABLUE (non in commercio in Italia)
11. Niridazolo (Antielmintico) AMBILHAR - cp 100-500 mg (non in commercio in Italia)
12. Naftalina (Antitarme) Usata in passato come antielmintico e nel trattamento della pediculosi e della scabbia
SCENT. OFF. (non in commercio in Italia)
13. Acetanilide (Analgesico-antipiretico) Analgesico e antipiretico (non più usato)
14. Fenilidrazina (Anti-policitemia -- non più utilizzato) Utilizzata in passato nel trattamento della policitemia vera; oggi sostituito con farmaci più efficaci e meno tossici. Può essere ossorbita attraverso la cute
15. Tiazole sulfone (Antilebbra) Azione simile al dapsone. Usato in passato nel trattamento della lebbra (meno efficace tuttavia di altri sulfoni)
16. Blu di toluidina (Evidenziatore tumori) Usato per evidenziare tumori orali e gastrici
Somministrato EV per evidenziare le paratiroidi
Somminisrato per trattare i disordini mestruali
17. Trinitrotoluene (Esplosivo) Esplosivo
18. Fenazopiridina (Analgesico urinario) PYRIDIUM - cp 100 mg (non in commercio in Italia)

Tabella II

Farmaci e sostanze che a dosi terapeutiche non causano crisi emolitiche

1. Paracetamolo antipiretico analgesico
2. Fenacetina "
3. Acido acetilsalicilico "
4. Aminopirina (amidopirina) "
5. Antipirina "
6. Fenilbutazone "
7. Cloramfenicolo Antibiotico
8. Streptomicina "
9. Isoniazide chemioterapico anti-TBC
10. Sulfacitina chemioterapico
11. Sulfadiazina "
12. Sulfaguanidina "
13. Sulfamerazina "
14. Sulfametossipiridazina "
15. Sulfisoxazolo "
16. Trimetoprim "
17. Clorguanidina antimalarico
18. Clorochina "
19. Chinina "
20. Pirimetamina antimalarico, antipneumocisti
21. Acido ascorbico (vit. C) vitamina
22. Menadione Na bisolfito "
23. Vitamina K "
24. Fenitoina anticonvulsivante
25. Colchicina antiartritico
26. Difenidramina antistaminico
27. L-dopa antiparkinsoniano
28. Plobenecid antigottoso
29. Procainamide idrocloruro antiaritmico
30. Chinidina "
31. Antazolina antistaminico-decongestionante nasale
32. Benzexolo antiparkinsoniano
33. Menaptone vitamina K
34. Acido para-aminobenzoico vitamina H
35. Tripelenamina antistaminico

Tabella III 
[da Medico e Bambino 8/1993]